El guitarrista Dave Mustaine funda Megadeth en 1983, tras ser expulsado de Metallica debido a problemas de personalidad y alcohol (según otra versión, Dave fue expulsado por propinar un puñetazo a James Hetfield, tras agredir este último al perro del rubio guitarrista, el cual le guardaba que nadie le tocase las drogas que llevaba en el coche).

Sus antiguos compañeros le habían echado y lo habían enviado de regreso a casa en un viaje de 48 horas en autobús, durante el cual la ira que Mustaine llevaba dentro provocó que se acentuase la idea de iniciar su propia banda. Durante este viaje, Mustaine leyó en un panfleto político el término "megadeath"(megamuerte, unidad de medida equivalente a un millón de muertes humanas empleada en cálculos del ejército estadounidense) y de ahí vino el nombre de este exponente del thrash metal. Más tarde, Mustaine declararía que, "después de ser despedido de Metallica, todo lo que recuerdo es que quería sangre, la suya. Quería ser más rápido que ellos".Anteriormente, Mustaine había estado barajando el nombre de Fallen Angel, el nombre de un proyecto de corta vida establecido en 1983 con el bajista Matt Kisselstein.

Como resultado de la ira contenida después de su despido, Mustaine acelera la velocidad de algunas canciones grabadas anteriormente con Metallica, y modifica las letras. Un claro ejemplo de esto se encuentra en la canción "The Four Horsemen", que fue acelerada y retocada bajo el nombre de "The Mechanix"; mientras que "The Four Horsemen" se incluyó en el disco debut de Metallica, Kill'em All, "The Mechanix" acabó recalando en el disco debut de Megadeth.

Después de buscar infructuosamente durante seis meses un vocalista para la banda, es Mustaine quien coge las labores de cantante, quedando la formación semilla de Megadeth conformada con Mustaine como cantante y guitarrista, Dijon Carruthers en la batería (que fue después reemplazado por Lee Rausch), el bajista David Ellefson y el guitarrista Greg Handevidt, que acabó marchándose de la banda para formar su propio proyecto, "Kublai Khan", dejando la formación en un trío. Después de grabar una primera demo, Lee Rausch es sustituido por el baterista Gar Samuelson, y, aconsejado por Samuelson, entra en la formación Chris Poland, el segundo guitarrista que daría a la banda un sonido más entero. Antes de la llegada de Poland, el segundo guitarrista de la banda fue Kerry King, pero estuvo un sólo mes en la banda, cuando regresó a Slayer. Esta circustancia dio pie a un enfrentamiento entre Slayer y Mustaine que duró algunos años.